Palestrante
Descrição
A leishmaniose visceral (LV), tradicionalmente denominada calazar, representa uma das manifestações mais severas das leishmanioses, sendo etiologicamente associada, no Brasil, à espécie Leishmania infantum. Embora o tratamento seja integralmente custeado pelo Sistema Único de Saúde, a eficácia farmacoterapêutica pode ser comprometida por cepas resistentes aos antimoniais pentavalentes, fármacos de primeira escolha. A resistência agrava o dano clínico ao paciente, que passa a sofrer os efeitos adversos da terapia sem a remissão da patologia, e eleva o custo do tratamento devido à necessidade de transição para o medicamento de segunda linha, a anfotericina B lipossomal. Atualmente, o principal mecanismo de resistência aos antimoniais descrito para L. infantum é o efluxo do fármaco mediado pelo transportador MRPA (família ABC), mecanismo este também reportado em Leishmania donovani, agente etiológico da LV nos continentes africano e asiático. Assim, terapias combinadas envolvendo leishmanicidas e inibidores de efluxo poderão ser estratégias significativas contra estas doenças negligenciadas. As cumarinas são um grupo de compostos de origem natural, que também podem ser obtidos sinteticamente, de interesse farmacêutico devido ao seu amplo espectro de bioatividade, destacando-se a capacidade de inibição de bombas de efluxo. Por isso, foi planejado uma série de 40 derivados a partir da 7-hidroxicumarina, com modificações em C-4, C-8 e na hidroxila fenólica. As modificações propostas visam avaliar, in vitro, a atividade dos compostos e estabelecer correlações estrutura-atividade. Os derivados substituídos na posição C-8 foram obtidos via condensação de Pechmann, partindo de resorcinol e dos β-cetoesteres respectivos. A partir deles, os demais derivados foram obtidos via eterificação de Williamson, além de derivados glicosídicos e bases de Mannich. Até o momento, 19 compostos foram sintetizados com rendimentos que variaram de 11 a 98% e caracterizados por meio de espectroscopia no infravermelho e de RMN de 1H e 13C, além de determinação da faixa de fusão. Dentre eles, 7 são estruturalmente inéditos, embora todos serão avaliados pela primeira vez quanto a atividade inibitória de bombas de efluxo de Leishmania infantum. Após a obtenção dessa série de compostos, perspectivamente, serão então conduzidos os ensaios biológicos para avaliação da atividade.
| Palavras-chave | cumarinas; leishmanioses; resistência. |
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